Hepatische Enzephalopathie — A Serious …

Hepatische Enzephalopathie — A Serious …

Roger F. Butterworth, Ph.D. D.Sc. ist wissenschaftlicher Leiter des bei CHUM Neuroscience Research Unit (H kenhaus St. Luc) und Professor für Medizin an der Universität von Montreal, Montreal, Kanada.

Alkohol s schädlichen Auswirkungen auf die Leberzellen stören nicht nur nicht nur die normale Funktion der Leber, aber auch andere Organe beeinflussen, einschließlich des Gehirns. Längerer Leberfunktionsstörungen von übermäßigem Alkoholkonsum, kann sie zur Entwicklung einer schweren und potenziell tödlichen Erkrankung des Gehirns als hepatische Enzephalopathie (HE) bekannt führen. Patienten mit HE leiden unter Schlafstörungen, Veränderungen der Stimmung und Persönlichkeit, schwere kognitive Effekte (zB eine verkürzte Aufmerksamkeitsspanne), psychiatrische Erkrankungen wie Angst und Depression, sowie motorische Störungen, einschließlich Motor Koordinationsstörungen und eine Art flattern Zittern der Hände Asterixis genannt. In den schwersten Fällen reagieren die Patienten nicht mehr auf äußere Reize und kann ins Koma fallen (das heißt Leberkoma), die tödlich sein kann.

Analyse von Hirngewebe von Patienten gefunden HE charakteristischen Veränderungen in der Struktur von Zellen, bekannt als Astrozyten und nicht offensichtliche Zerstörung von Nervenzellen (d.h. Neuronen) unterstützen. Astrozyten sind große Stern förmige Zellen, über das gesamte Gehirn verteilt, dass die richtige Zusammensetzung des Fluids zur Erhaltung der Neuronen umgibt. Nehmen wir zum Beispiel Astrozyten up Gehirn Chemikalien (d.h. Neurotransmitter), die von Neuronen freigesetzt werden, und Mineralstoffe wie Kalium, die während des Gehirns erzeugt und sezerniert s Energiestoffwechsel. Darüber hinaus beseitigen Astrozyten einige Substanzen, die Neuronen toxisch sind (das heißt neuro). Das reibungslose Funktionieren der Astrozyten und ihre Wechselwirkungen mit den Neuronen sind wichtig für die Gehirnfunktion. Patienten mit HE haben häufig Paare und Tripletts von abnormalen Astrozyten mit einer charakteristischen Struktur, bekannt als Alzheimer Typ II Astrozytose, in dem die Astrozyten Kerne sind vergrößert und glasige suchen. Dieser glasige Erscheinung wird durch die Tatsache verursacht, dass die DNA und die zugehörigen Proteine ​​zu den Kanten der Kerne beschränkt sind, statt sie im ganzen verteilt. Alzheimer Typ II Astrozyten zeigen auch andere physiologische und funktionelle Veränderungen.

Diagnostizieren von HE in alkoholischen Patienten ist schwierig, weil keine einzige klinische oder Labortest eindeutig die Diagnose stellen kann. häufig Patienten werden diagnostiziert, vor allem in den frühen Stadien der HE, wenn Symptome wie Euphorie, Angst, Depression und Schlafstörungen auftreten, die zu einer Reihe von psychiatrischen Erkrankungen sind häufig. Zusätzlich ob und in welchem ​​Umfang ein Patient zeigt jedes dieser Symptome ist abhängig von Schwankungen des Patienten s Gesundheitszustand oder Ernährung. Diagnose auch behindert ist, weil er ausgelöst werden kann, oder durch einen medizinischen Eingriff wie die transjugulären intrahepatischen Stent-Shunt (TIPS) bekannt verschlimmert, die üblicherweise verwendet wird, alkoholische zur Behandlung von Patienten, die einen erhöhten Blutdruck in der Pfortader auftreten, die Blut in die Leber transportiert. Durch die Umleitung des Blutflusses um die Leber, die TIPS Verfahren soll diesen Zustand zu lindern und zu verhindern Komplikationen wie Magen-Darm-Blutungen und Ansammlung von Flüssigkeit in der Bauchhöhle (das heißt Aszites).

Die Beziehungen zwischen der Leber und dem Gehirn

Normales Gehirn funktioniert, hängt von mehreren Aspekten der normalen Leberfunktions. Zum Beispiel liefert die Leber bestimmte Nährstoffe an das Gehirn, dass das Gehirn nicht selbst herstellen kann. Die Leber reinigt auch das Blut von Substanzen, die Gehirnzellen (das heißt Neurotoxine) beschädigen könnten. Obwohl das Gehirn durch die Blut aus vielen neurotoxischen Substanzen geschützt Hirn-Schranke eine Eigenschaft von Blutgefäßen im Gehirn, die Passage von vielen Verbindungen aus dem Blut in das Hirngewebe verhindert bestimmte Neurotoxine können diese Barriere durchdringen. Diese Substanzen die Ammoniak enthalten, Mangan und andere Chemikalien kann das Gehirn zumindest teilweise eintreten, wenn sie effektiv aus dem Blut durch die Leber entfernt werden.

Bei Patienten mit Fibrose oder Zirrhose (durch übermäßigen Alkoholkonsum oder Faktoren verursacht werden, wie beispielsweise Viren oder Toxine), verliert die Leber ihre Fähigkeit toxischen Substanzen aus dem Blut zu entfernen, da die Anzahl der funktionellen Leberzellen (Hepatozyten d) verringert hat. Außerdem wird ein Teil des Blutes in den Patienten, die normalerweise die Pfortader zur Reinigung in die Leber fließt direkt in den allgemeinen Kreislauf umgeleitet wird, ohne zuerst durch die Leber vorbei, ein Phänomen, das als Portal bekannt systemische Rangieren. Als Ergebnis wird das Blut nicht geshuntet entgiftet und Blutspiegel von toxischen Substanzen ansteigen. Anhaltend erhöhte Neurotoxin Spiegel schädigen Gehirnzellen und die Patienten beginnen HE zu entwickeln. In der Tat haben Studien neuropsychologischen Tests mit, dass, obwohl gefunden Alkohol s direkte Auswirkungen auf das Gehirn auch kognitive Defizite und Hirnschäden bei Alkoholikern verursachen, ist er ein wichtiger Faktor, um kognitive Dysfunktion bei Alkoholikern mit einer schweren Lebererkrankung. In diesen Studien hatten alkoholische Patienten mit Zirrhose signifikant niedrigere Werte auf Lernen und Gedächtnis-Tests als tat Alkoholiker ohne Zirrhose, was darauf hinweist, dass eine Leberfunktionsstörung mit umfangreicheren Funktionsstörungen des Gehirns bei diesen Patienten assoziiert ist (Tarter et al. 1993).

Forscher haben ein besseres Verständnis der Mechanismen gewonnen HE bei Patienten mit alkoholbedingter Lebererkrankung führt durch bildgebende Verfahren und spektroskopische Techniken, die es ihnen erlauben, den Metabolismus und die Funktionen der spezifischen Hirnregionen in lebenden Patienten zu studieren. Diese Studien haben die Beiträge von mindestens zwei neurotoxischen Substanzen bestätigt, Ammoniak und Mangan, auf die Entwicklung von HE.

Die Rolle von Ammoniak. Einige dieser Untersuchungen verwendeten Positronen-Emissions-Tomographie (PET), eine Technik verwendet, um die metabolische Aktivität von verschiedenen Körperregionen zu untersuchen, einschließlich des Gehirns, durch die Überwachung der Transport und Abbau von radioaktiv markierten Molekülen mit ausgeklügelten Detektionsgeräten. Einige PET-Studien an alkoholischen Patienten Ammoniakaufnahme und Metabolismus im Gehirn beurteilt. Bei zirrhotischen Patienten mit leichter HE Analysen PET radioaktiven Ammoniak wurden signifikante Erhöhungen in der Menge an Ammoniak ergab aufgenommen und metabolisiert in Gehirn (Lockwood et al. 1991). Insbesondere forderte eine Variable, die Permeabilität Oberfläche Produkt (PS), ein Maß dafür, wie viel Ammoniak, das Gehirn aus dem allgemeinen Kreislauf gelangen können, erhöht sich, wenn Patienten mit Leberzirrhose beginnen HE zu entwickeln. Wenn die PS erhöht, kann ein größerer Anteil des Ammoniaks in den allgemeinen Kreislauf ins Gehirn gelangen.

Das Gehirn hat nur eine begrenzte Kapazität jedes Ammoniak zu entfernen wegen der erhöhten PS kommen in. Der einzige Weg, um jede Ammoniak zu beseitigen, die die Gehirnzellen erreicht hat, ist durch eine durch ein Enzym vermittelten Reaktion Glutaminsynthetase genannt, die in den Astrozyten gefunden wird. Dieses Enzym kombiniert ein Molekül der Aminosäure Glutamat mit einem Molekül von Ammoniak die Aminosäure Glutamin zu bilden. Bei Patienten mit HE, Glutamin die Mengen an im Gehirn gebildet werden mit der Schwere der Erkrankung korreliert, was darauf hinweist, dass das Gehirn zu zunehmenden Mengen Ammoniak ausgesetzt wird, wenn die Krankheit fortschreitet (Lockwood et al 1997;. Butterworth 2002).

Ammoniak wirkt sich nachteilig sowohl Neuronen und Astrozyten. Da das Enzym, das in Astrozyten nur vorhanden, Ammoniak im Gehirn beseitigt ist, Neuronen sind praktisch wehrlos gegen erhöhten Ammoniakkonzentrationen und sind daher wahrscheinlich Ammoniak zu leiden Schäden. Zum Beispiel hat Ammoniak schädliche Wirkungen auf die Nervensignalübertragung, die durch zahlreiche Neurotransmittersysteme (Szerb und Butterworth 1992) und beeinträchtigt das Gehirn vermittelt wird s Energiestoffwechsel. Außerdem kann Ammoniak den Ausdruck 1 von verschiedenen Genen verändern, die Schlüsselgehirnproteine ​​in den Gehirnzellen beteiligt kodieren Energieerzeugung, Struktur und Zell zu Zell-Interaktionen. (1 Der Begriff Genexpression bezieht sich auf den gesamten Prozess die genetische Information der Umwandlung in ein Gen in ein Proteinprodukt kodiert.) für einige der Veränderungen der Neurotransmitteraktivität und Astrozyten Struktur Diese Veränderungen in der Genexpression in HE Patienten beobachtet ausmachen.

Die Rolle von Mangan. Forscher haben auch die Magnetresonanztomographie (MRI) zu analysieren, Veränderungen in den Gehirnen von Alkoholikern verwendet. Diese Technik erzeugt Bilder basierend auf Unterschieden zwischen den Geweben in Wassergehalt sowie in den Inhalt von anderen Molekülen, die auf ein Magnetfeld reagieren. MRT-Untersuchungen haben festgestellt, dass mehr als 80 Prozent der Alkoholiker mit Zirrhose zeigen Regionen abnorm hohe Signalintensität (dh Signalhyperintensitäten), vor allem in einem Bereich des Gehirns die Pallidum genannt, die in der Steuerung der Motorik (Lockwood et al beteiligt ist. 1997 Spahr et al 2000);.. Die Intensität dieser Signale korreliert mit der Anwesenheit bestimmter Anzeichen und Symptome einer Beeinträchtigung der motorischen Funktion aber nicht mit den Patienten, Leistung auf Tests globalen Enzephalopathie und kognitiven Fähigkeiten zu beurteilen.

Weitere Analysen haben festgestellt, dass hyperintensen MRI-Signale im Globus pallidus wahrscheinlich von Manganablagerungen in diesem Bereich hervorgerufen werden (Lockwood et al. 1997). Tatsächlich Studien unter Verwendung von Hirngewebe von alkoholischen Patienten mit Leberzirrhose, die von HE Mangan-Spiegel im Pallidum ergab gestorben, die höher als Manganspiegel bei Patienten ohne Zirrhose (Butterworth et al., 1995) bis zu sieben Mal waren. Mangan wird normalerweise durch die gemeinsamen Aktionen der Leber, Gallenblase und Gallenwege (das heißt der hepatobiliären System) beseitigt, aber Patienten mit chronischer Leberversagen Mangankonzentrationen im Blut erhöht. Als Ergebnis kann das Metall, das Gehirn eintreten und im Globus pallidus und der damit verbundenen Hirnstrukturen abgeschieden werden, wobei es besonders die Aktionen bestimmter Proteine ​​beeinflusst (d.h. Rezeptoren), die mit dem Neurotransmitter Dopamin interagieren. Dieser Effekt wird durch die Tatsache gezeigt, daß Dopamin-Rezeptoren im Gehirn von alkoholischen zirrhotischen Patienten verändert sind, die in einem hepatischen Koma starb (Mousseau et al. 1993). Darüber hinaus induziert Mangan Typ Alzheimer II Änderungen, die mit dem Funktionieren der Astrozyten stören. So kann Manganablagerungen im Pallidum sowohl für die motorischen Symptome berücksichtigen und die strukturellen Veränderungen in Astrozyten, die von HE charakteristisch sind.

Behandlung von Patienten mit HE

Forscher und Kliniker untersuchen verschiedene Ansätze zur Verhütung von HE bei Patienten mit Alkohol chronischem Leberversagen oder Milderung ihrer Folgen induziert. Diese Ansätze umfassen die folgenden:

Strategien Ammoniakspiegel zu senken. Ein Ansatz die Verwaltung bestimmter Zuckermoleküle (z Lactulose) oder Antibiotika (z Neomycin) reduziert die Produktion von Ammoniak im Gastrointestinaltrakt. Andere Strategien sollen die Umwandlung von Ammoniak in unschädliche Moleküle außerhalb des Gehirns zu erhöhen&# 8212, beispielsweise von den Patienten mit einem Behandlungsmittel genannt L Ornithin L Aspartat, das Ammoniak in die Aminosäure Glutamin in der Skelettmuskulatur zu integrieren hilft&# 8212, und die Rest Fähigkeit des Patienten zu stärken s zirrhotischen Leber Ammoniak als Harnstoff zu beseitigen.

Neuropharmakologische Strategien. Diese Ansätze beinhalten unter Verwendung von neuro Drogen Ammoniak entgegenzuwirken s schädlichen Auswirkungen auf die Neurotransmittersysteme im Gehirn. Diese Art der Behandlung ist in den Kinderschuhen, aber weil die Forscher noch nicht die genaue Art der Neurotransmitter-Systeme identifiziert, die zur Entwicklung von HE beitragen oder werden von der Krankheit betroffen.

Leber assist devices. Diese Maschinen oder künstliche Lebern, sind Dialysesystemen von Spalten zusammengesetzt, die mit Hepatozyten, ein Protein namens Albumin, Holzkohle oder Kombinationen davon gefüllt sind. Der Patient s Blut wird durch diese Säulen zirkuliert, um die Giftstoffe zu entfernen. In ersten Studien behandelten Patienten mit einer Albumin basiertes System zeigten niedrigere Mengen an Ammoniak im Blut sowie Verbesserungen in der Schwere ihrer Enzephalopathie (Mitzner und Williams 2003) zirkuliert.

Die Lebertransplantation. Dieser Ansatz wird in alkoholischen Patienten mit Zirrhose Ende weit verbreitet chronischem Leberversagen inszenieren. Im allgemeinen Implantation einer neuen Leber führt zu signifikanten Verbesserungen der kognitiven Funktion bei diesen Patienten (Arria et al. 1991) und korrigiert die übermßige Ammoniakspiegel sowie die Hyperintensitäten MRI-Signal, das aus Mangan Ablagerungen führen bei Patienten mit HE (Pujol gefunden et al. 1993).

ER ist eine schwere Komplikation der alkoholischen Leberkrankheit, die bei chronischen alkoholischen Patienten kognitive Dysfunktion beiträgt. Bei Patienten mit HE kann die geschädigte Leber nicht mehr entfernen neurotoxische Substanzen wie Ammoniak und Mangan aus dem Blut. Als Ergebnis können diese Moleküle das Gehirn ein, wo sie eine Vielzahl von schädlichen Wirkungen ausüben können, die mit der normalen Neurotransmitteraktivität stören, motorischen Funktionen beeinträchtigen, und strukturelle Veränderungen in den Astrozyten hervorrufen. Um zu verhindern, oder HE in alkoholischen Patienten mit Zirrhose zu behandeln, setzen Ärzte derzeit vor allem auf Strategien Blutammoniakkonzentrationen sowie auf eine Lebertransplantation bei Patienten mit zu senken Stadium Lebererkrankung; auch neue Ansätze werden untersucht.

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Erstellt: Juli 2004

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