COPD Genetics, copd Studie.

COPD Genetics, copd Studie.

COPD Genetics, copd Studie.

COPD Genetics

Einführung

Viele Faktoren können das Auftreten von COPD beitragen. Während das Rauchen die häufigste Risikofaktor bei der Entwicklung von COPD ist, hat die jüngste Forschung auf den Begriff hingewiesen, dass Gene auch eine bedeutende Rolle spielen kann und für verantwortlich sein könnte, warum die einige Leute rauchen COPD während andere entwickeln nicht. COPD kann durch Rasse, ethnischer Herkunft, Geschlecht und Umweltfaktoren sowie genetische Faktoren beeinflusst werden. Die ausgeprägte Variabilität der Lungenfunktion und das Risiko von COPD bei Menschen mit ähnlichen Zigarettenrauchen Geschichten, zusammen mit Studien über familiäre Häufung, unterstützen eine wichtige Rolle für Genetik in COPD.

Die obige Grafik zeigt Variation bei COPD selbst berichteten in den Vereinigten Staaten über Rasse und Geschlecht, 1980-2000. Wie unten gezeigt, hat sich die Prävalenz der COPD beruht auf Selbstberichten von Emphysem oder chronische Bronchitis im Allgemeinen unter den Weißen und Frauen höher. Begrenzte Daten vorliegen, dass COPD in den verschiedenen rassischen ethnischen Gruppen zu vergleichen; Allerdings deuten die verfügbaren Daten, dass die Unterschiede bei der COPD bestehen können. Mögliche Unterschiede bei COPD zwischen Rasse / ethnische Gruppen umfassen genetische und biologische Unterschiede; Unterschiede in der Diagnose und Behandlung; Erhöhung der Exposition gegenüber Zigaretten in nicht-weißen Bevölkerung weltweit; und ein Mangel an Einschreibung von Minderheiten in epidemiologischen und klinischen Studien. Geschlecht scheint auch COPD beeinflussen. Historisch gesehen, haben Männer hatten höhere Prävalenz der COPD als Frauen, aber die jüngsten Daten deuten darauf hin, dass Frauen tatsächlich anfälliger für COPD sein kann. COPD bei Frauen können andere Eigenschaften haben als bei Männern, und es kann schwerer sein. Wichtig ist, sterben in den Vereinigten Staaten, mehr Frauen als Männer jetzt von COPD.

Durchführen einer genetischen Studie

Im Allgemeinen, die wissenschaftliche Forschung zu tun, beinhaltet die Verwendung mehrerer Werkzeuge und Techniken, um Informationen zu finden. Die Forscher verwenden unterschiedliche Methoden, um eine Untersuchung durchzuführen, je nachdem, was untersucht wird und welche Art von Informationen gesucht wird. In der COPDGene® Studie, suchen wir nach Genen, die bei der Entwicklung und Progression der Erkrankung COPD beteiligt sein könnten. Auffinden Gene, die mit einer Krankheit verbunden sind, ist ein langwieriger und schwieriger Prozess, und eine, die viele Schritte beinhaltet.

Die COPDGene® Studie ist eine Art von epidemiologische Studie, eine genetische Epidemiologie Studie genannt. Epidemiologische Forschung befasst sich mit einer großen Population von Individuen und versucht, einen Krankheitsprozess innerhalb dieser Population zu verstehen. Eine genetische epidemiologische Studie sucht nach Genen, die für eine Population in einem Krankheitsgeschehen beteiligt sind, vermutet werden. Das allgemeine Ziel einer genetischen epidemiologischen Studie ist es, Gene zu identifizieren, die die Gesundheit und das Wohlbefinden der Bevölkerung beeinflussen.

eine genetische epidemiologische Studie wie COPDGene® Durchführung erfordert eine gut definierte Forschungsmethode folgen, die die Sammlung von irrelevanten oder ungenaue Daten zu reduzieren helfen. Die allgemeine Methode in COPDGene® verwendet wird im Folgenden erläutert.

1. Identifizieren Sie eine Studienpopulation

Wenn Wissenschaftler nach Genen zu suchen versuchen, die mit einem bestimmten Merkmal assoziiert sind, müssen sie zuerst eine Bevölkerung wählen, die dieses Merkmal zum Ausdruck bringt. Um dies zu tun, muss eine Bevölkerung gewählt werden, dass eindeutig eine körperliche oder Verhaltensmodell passt, die die Bevölkerung in Gruppen trennen wird dazu beitragen, dass mehr Züge gemeinsam teilen. Zum Beispiel, Männer und Frauen sind häufig in zwei Populationen oder Gruppen in einer Studie aufgrund von Unterschieden in physiologischen Merkmalen getrennt. Menschen aus verschiedenen ethnischen und rassischen Hintergründen werden oft auch als einzigartige untersuchten Gruppen, wie einige Gene, die für diese Gruppen ausschließlich ausgedrückt werden kann. Zum Beispiel Menschen nordeuropäischer anständig neigen dazu, das Gen für Alpha-1-Antitrypsin-Mangel häufiger als Menschen aus anderen ethnischen Gruppen zu tragen.

Die meisten Studien müssen mindestens zwei verschiedene Populationen: eine Kontrollgruppe und eine Fallgruppe. Eine Kontrollgruppe gewählt wird als eine «normale» oder unverändert Bevölkerung zu dienen, und die Fallgruppe ist die Bevölkerung, die eine bestimmte Eigenschaft oder Merkmal von Interesse teilt, das untersucht wird. wenn die Forscher zu verstehen, wollte zum Beispiel, wie mit dem Rauchen die Lungen betrifft, so würden sie die Lungen einer Gruppe von Rauchern (Fall) und die Lungen von Nichtrauchern (Kontrolle) auf der Suche nach Unterschieden zwischen den beiden Gruppen zu studieren. In einer genetischen Studie, suchen Forscher für Menschen, die bestimmte Krankheit Merkmale teilen und versuchen, Gene zu finden, die zu dieser Gruppe gemeinsam sind, aber nicht in der Kontrollpopulation zu finden ist. Die Eigenschaften, die verwendet werden, eine Arbeitsgruppe zu sammeln wurden machen sorgfältig ausgewählt und wird dazu beitragen, die genetische Vielfalt der Bevölkerung verengen, so dass genetische Ähnlichkeiten eher zu finden. Die COPDGene® Studie sieht für Menschen mit spezifischen Rauchen Geschichten, Alter, Rasse, Geschlecht, Gesundheit der Lunge, und verschiedene andere Faktoren. Durch eine spezifische Population zu sammeln, Gene, die mit einer Krankheit assoziiert sein können leichter gefunden werden kann.

2. Messen der Hauptmerkmale der Mitglieder der Studienpopulation

Der nächste Schritt nach einer Gruppe von Menschen zu finden, die eine bestimmte Kriterien erfüllen ist, sie zu messen. Unter hilft Messungen weiter eine Bevölkerung definieren und hilft, die spezifischen Eigenschaften und Funktionen zu skizzieren, die sie teilen. In COPDGene®, Messungen, die an COPD, Lungengesundheit und allgemeine körperliche Gesundheit betreffen, werden genommen. Diese Messungen können dann verwendet werden, um die Schwere der Krankheit und der Stelle Studienteilnehmer in kleinere Gruppen auf ihrer Lunge Gesundheit basierend zu beurteilen. Bei einer COPDGene® Studienbesuch wird ein Thorax-CT-Scan vorgeformten eine visuelle Beurteilung der Lungenerkrankung zu bekommen, wird ein Gehtest durchgeführt, Spirometrie-Daten gesammelt werden, Krankengeschichte aufgezeichnet und Blut entnommen wird. Die Blutproben werden verwendet, um DNA und Studien Gene extrahieren.

Jede der Messungen wird dazu beitragen, Wissenschaftler Korrelationen zwischen den Faktoren untersuchen und Rückschlüsse auf Krankheitszustände. Zum Beispiel durch die Messung, wie viel Menschen rauchen und die Gesundheit ihrer Lunge, wurde festgestellt, dass Menschen, die Zigaretten rauchen, haben ein höheres Risiko für eine Lungenerkrankung als Nichtraucher zu entwickeln.

3. Suchen Sie nach genetischen Ähnlichkeiten

Der nächste Schritt in einer genetischen Epidemiologie-Studie ist für genetische Varianten zu suchen, die zwischen den Fall und Kontrollpopulationen unterscheiden. Dies ist ohne Zweifel das schwierigste und langwierig Aspekt einer genetischen Untersuchung und erfordert die Hilfe von Biostatistikern und Molekulargenetiker genetischen Assoziationen zu finden. Die meisten Gene, die mit Krankheiten assoziiert sind nicht einfach, da jedes Gen, das ein kleiner Teil der gesamten genetischen Komponente einer Krankheit beitragen nur feststellen kann. Im Gegensatz zu eindeutigeren Genen, die mit einer primären Gen verantwortlich für ein Merkmal (wie jene, die für die Augenfarbe oder Blutgruppe verantwortlich sind), werden viele Krankheiten, die durch mehrere Gene von kleinen Effekt verursacht, die zusammen funktionieren eine komplexe Reihe von physiologischen Prozessen zu schaffen führende gegen Krankheiten. Finden Sie alle Teile und Beurteilung ihrer Bedeutung in Bezug auf die Krankheit ist schwierig und oft endgültigen Ergebnisse nicht produzieren.

komplizieren Weitere Fragen wird das Problem der Gene mit der Umwelt interagieren, die die Gene exprimiert werden ändern können. «Die Umgebung» bezieht sich auf Faktoren, die eine Person außerhalb ihres physischen Körpers ausgesetzt ist, dass die Art und Weise die Körperfunktionen verändern kann. Zum Beispiel werden, wenn genetische Faktoren bei COPD gefunden, einfach die Gene, die möglicherweise nicht genug sein, um die Krankheit zu entwickeln. Das Rauchen von Zigaretten, konnte jedoch die Interaktion mit der COPD Gene potentiell COPD verursacht.

Der wichtigste Weg, in dem die COPDGene® Studie für Gene innerhalb der Studienpopulation aussieht, ist allerdings die Verwendung eines genomweiten Assoziationsstudie oder GWAS kurz. Eine genomweite Assoziationsstudie ist ein wissenschaftlicher Ansatz, der das Scannen Hunderttausende von genetischen Markern für die komplette Sätze von DNA oder Genome vieler Menschen zu finden genetische Variationen im Zusammenhang mit einer bestimmten Krankheit verbunden ist. GWAS Studien werden oft als Werkzeug verwendet, um Gene in komplexe Erkrankungen wie COPD, Herzkrankheiten beteiligt zu finden und Krebs.

4. Stellen Sie Schlussfolgerungen

Nachdem alle Informationen gesammelt, beginnen Wissenschaftler Rückschlüsse darüber zu treffen, was gefunden wurde. In einer Genetik-Studie oft dies beinhaltet Aussagen über Trends machen in den Daten gesehen. Die Entdeckung einen Trend oder eine Assoziation eines Gens mit einer bestimmten Krankheit oder sogar ein Aspekt einer Krankheit bedeutet nicht, dass jedes Individuum, das dieses Gen hat die Krankheit zu entwickeln. Dies ist, wo die Idee der «Risikofaktoren» ins Spiel kommen. Nehmen wir zum Beispiel eine Zufallsgruppe von 100 Personen für genetische Ähnlichkeiten untersucht und es wird festgestellt, dass 50 der untersuchten Personen einen bestimmten Satz von Genen gemeinsam. Von den 50 Personen, haben 40 auch COPD. Der Abschluss eines machen könnte, ist, dass diese bestimmte Gene mit COPD in Verbindung gebracht werden kann, obwohl es nicht gesagt werden könnte, dass sie definitiv COPD als 10 Personen in der Gruppe führen, die die Gene haben keine COPD haben. Rückschlüsse auf genetische Ähnlichkeiten funktioniert auf die gleiche Art und Weise; Gene werden oft mit einer Krankheit assoziiert sind, aber nicht immer absolut es verursachen.

Also, was macht die Unterschiede dann? Während es nicht vollständig verstanden wird, warum manche Menschen mit einer Erkrankung assoziierten Gens die Krankheit zu entwickeln, wenn andere nicht können, ist es weit verbreitet, dass Umweltfaktoren eine wichtige Rolle spielen, wird akzeptiert. Der Prozess der genetischen und umweltbedingten Risikofaktoren zusammen arbeiten, ein Ergebnis zu verursachen, wird gemeinhin als die Gen-Umwelt-Interaktion bezeichnet. Kurz gesagt, können Gene, die die Bühne für eine Krankheit auf auftreten, sondern nur durch Umweltbelastungen mit ihr gemeinsam vorgehe den Genen entwickeln eine Krankheit tatsächlich.

Aktueller Stand der COPD-Genetik-Forschung

Die ausgeprägte Variabilität der Lungenfunktion und das Risiko für COPD bei Menschen mit ähnlichen Zigarettenrauchen Geschichten, zusammen mit Studien über familiäre Häufung, unterstützen eine wichtige Rolle für die genetische Risikofaktoren bei COPD. Ein kleiner, aber wichtiger Anteil der COPD Fällen beherbergen eine große genetische Determinante, α1-Antitrypsin-Mangel (AATM). Diese Bedingung ist am häufigsten in den Bevölkerungen der nordeuropäischen Abstammung, obwohl die Betroffenen in anderen Populationen gefunden werden kann. Trotz erheblicher Fortschritte in der Diagnose und Behandlung bleibt AATM stark unterdiagnostiziert. Manifestations andere als klassische Unterkeule vorherrschende Emphysem kann Bronchiektasen, Lebererkrankungen, panniculitis und Vaskulitis umfassen. Intravenöse Augmentation mit AAT-Protein ist eine häufig verwendete Behandlung für schwere AATD; es kann zu einer verbesserten Lungen Ergebnissen führen, obwohl randomisierten klinischen Studien, die die Wirksamkeit dieser Behandlung beweisen nicht endgültigen Beweise zur Verfügung gestellt haben.

Die Entdeckung von alpha-1-Antitrypsin (AAT-Mangel) war ein wichtiger Faktor in der Protease-Antiprotease-Hypothese für COPD zu entwickeln, das vorherrschende Modell der Pathogenese der Erkrankung seit mehr als 40 Jahren. Daher war es natürlich zu hoffen, dass die Identifizierung von anderen COPD Suszeptibilitätsgene auf ähnliche neue Einblicke in die Ursachen der COPD führen würde. Allerdings haben die Ergebnisse vieler Kandidaten-Gen Assoziationsstudien wurde weitgehend inkonsistent 1. Diese Widersprüche wahrscheinlich beziehen sich auf eine Vielzahl von methodischen Fragen, einschließlich der kleinen Stichprobengrößen, Ausfall für mehrere statistische Tests, Variabilität in Krankheit Charakterisierung und unzureichende Anpassung für Bevölkerung anzupassen Schichtung. Allerdings war das größte Problem, die in diesen Studien wahrscheinlich falsche Kandidaten-Gen-Auswahl, unser begrenztes Verständnis von COPD Pathogenese widerspiegelt. Dagegen ist die Anwendung von genomweiten Assoziationsstudien (GWAS), die eine unvoreingenommene und umfassende Suche im gesamten Genom sorgen für gemeinsame Suszeptibilitätsloci, hat die Landschaft der COPD Genetik verändert. Basierend auf GWAS wurden drei neue genetische Loci wurden mit COPD Anfälligkeit eindeutig zugeordnet ist. Pillai und Kollegen genomweite signifikante Assoziationen zwischen COPD und die gefunden CHRNA3 / CHRNA5 / IREB2 Region auf Chromosom 15 2. DeMeo und Kollegen Studien der Genexpression durchgeführt durch genetische Assoziationsanalyse von COPD gefolgt normal und COPD Lungengewebe verglichen 3. darauf hindeutet, dass mindestens eines der Schlüssel COPD genetischen Determinanten im Chromosom 15 GWAS Region IREB2. In einer GWAS aus der Framingham Heart Study 4. HHIP Region wurde mit FEV im Zusammenhang1 / FVC, und diese Region erreicht fast genomweite Bedeutung mit COPD Anfälligkeit im Pillai Papier 2. Studien von großen allgemeinen Bevölkerung Proben für Assoziationen zwischen SNPs in der Nähe von starken Unterstützung zur Verfügung gestellt haben HHIP mit FEV1 / FVC 5, 6. Eine dieser Studien, aus dem CHARGE-Konsortium, fand auch Beweise für die Assoziation zwischen FEV1 / FVC und die FAM13A Locus 5. die 7. So stark im Zusammenhang mit COPD Anfälligkeit in mehreren Populationen (einschließlich COPDGene) von unserer Arbeitsgruppe ist, die Frustration der inkonsistenten genetische Assoziation Ergebnisse bei COPD im letzten Jahrzehnt wurde von Optimismus in Bezug auf die voraussichtliche Bedeutung der ersetzt IREB2. HHIP. und FAM13A Loci bei COPD-Anfälligkeit. GWAS Studien konzentrieren sich auf gemeinsame genetische Varianten, die das Krankheitsrisiko beitragen. Seltene Varianten (oft durch DNA-Sequenzierung) können auch an COPD Anfälligkeit beitragen und sind ein zunehmend wichtiger Schwerpunkt der COPDGene werden.

Referenzen

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