Chronische lymphatische Leukämie und … 2

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Chronische lymphatische Leukämie und Haarzell-Leukämie

Chronische lymphatische Leukämie und Haarzell-Leukämie

Chronischer lymphatischer Leukämie

Chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämie und einer der gemeinsamen lymphoiden Malignitäten in westlichen Ländern. Die Pathobiologie von CLL ist eine Folge des Scheiterns der Apoptose anstatt unkontrollierte Proliferation. Per Definition CLL ist B-Zell-abgeleitete und wird auch als kleine lymphatischer Lymphome (SLL) bezeichnet, wenn sie in anderen Orten als dem Blut und Knochenmark. Die prototypische CLL Patienten ist ein älterer, weißer Mann (2: 1 männlich Dominanz, Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der Diagnose ist 72 Jahre) mit Lymphozytose und möglicherweise Lymphadenopathie, aber keine anderen Symptome. Das Management für einen solchen prototypischen Patienten ist die Beobachtung, weil frühzeitige Einleitung einer zytotoxischen Therapie wird den Patienten zu Toxizitäten und bisher aussetzen hat nie das Überleben zu verbessern gezeigt. Therapie kann letztlich für einen solchen Patienten benötigt werden, und für eine Verbesserung der Symptome; Krankheitskontrolle und eine verbesserte Gesamtüberlebenszeit sind möglich mit modernen CLL Regimen. Ein Anteil von CLL-Patienten verhalten sich nicht wie der prototypische Patient und haben kurze Entlastungen und Therapieresistenz, die aggressive Therapieoptionen erfordern, einschließlich einer allogenen hämatopoetischen Vorläuferzell-Transplantation.

Epidemiologie

In den Vereinigten Staaten im Jahr 2015, gibt es eine 14.620 neue Diagnosen von CLL und 4650 CLL-Todesfälle zu erwarten. Die altersbereinigte Inzidenz von CLL ist 4,1 / 100.000 Personen. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung beträgt 72 Jahre und die Inzidenz dieser Erkrankung weiter als die Bevölkerung altert steigen. Der Mann-zu-Frau-Verhältnis 2: 1, mit wenig Veränderung der relativen Risiko mit zunehmendem Alter. Die Inzidenz der Krankheit ist höher bei Weißen als bei Afroamerikanern, und die Diagnose der CLL in den asiatischen Ländern ist selten. Die Verschiebung in der Weltbevölkerung hat nicht das Risiko für eine bestimmte Rasse oder ethnischer Zugehörigkeit verändert.

Faktoren, Ätiologie und Risiko

Monoklonaler B-Zell-Lymphozytose

Es wird vermutet, dass fast alle Fälle von CLL durch eine B-Zell-Lymphozytose (MBL) monoklonalen vorangestellt ist. MBL wird als B-Zellpopulation mit einer CLL Immunphänotyp durch Strömungs definiert Zytometrie, die nicht größer als 5 × 10 9 / L ist und keine Symptome, die mit einer Diagnose von CLL. Diese Störung entdeckt wird übrigens oder wenn die Patienten auf eine mögliche Diagnose einer CLL evaluiert. Der monoklonale B-Zellen haben immer einen Phänotyp analog zu CLL. Es wird geschätzt, dass etwa 3% der US-Bevölkerung, die Kriterien für MBL erfüllt, und diese Häufigkeit steigt mit dem Alter. Studien haben gezeigt, dass die Rate der Progression zu CLL von MBL beträgt ca. 1% bis 2% pro Jahr.

Genetische Faktoren

Etwa 17% der Patienten mit der Diagnose einer CLL haben einen ersten Grades Familienmitglied, das MBL hat, und 5% bis 10% der CLL-Patienten haben ein Familienmitglied mit CLL.

Umweltfaktoren

Exposition gegenüber herbiziden Mitteln, wie «Agent Orange», mit CLL verbunden sein können; jedoch ist dies nicht bewiesen. Kausalitäts durch Strahlenexposition, alkylierende Chemotherapie und anderen Chemikalien hat sich nicht bestätigt.

Anzeichen und Symptome

In einem prototypischen Patienten sind Symptome in der Regel nicht vorhanden, obwohl einige Patienten unspezifische Beschwerden wie Schwäche und Müdigkeit haben. Classic B-Symptome sind bei der Diagnose selten, aber ihre Anwesenheit kann Transformation zu großen Zell-Lymphom signalisieren. Die Patienten können vergrößerte Lymphknoten bemerken, und Bauchauftreibung zu vergrößerten mesenterialen Lymphadenopathie beziehen können, Hepatomegalie oder Splenomegalie. Infektionen wie Reaktivierung von Herpes-simplex-Virus sind üblich.

Splenomegalie ist ein häufiger Befund bei CLL und schreitet typischerweise als die Krankheit reift und wird therapierefraktär. Hepatomegalie kann bis zu 25% der Patienten in 15% vor und ist in der Regel mild und nicht schmerzhafte. Da diese Zellen frei im Blut zirkulieren und an Entzündungsstellen angezogen, CLL-Zellen werden oft in Biopsien aus fast jedem Organ gefunden. Es ist wichtig, daß in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle zu erkennen, ist die CLL ein Zuschauer, nicht instigator und solche Befunde selten erfordern anti-CLL-Therapie.

Labor Merkmale

Peripheren Blut

Lymphozytose ist das Markenzeichen in CLL zu finden, mit einer typischen Lymphozytenzahl von 30 bis 50 × 10 9 / L. Lymphozyten sind kleine, reife erscheinende Zellen mit wenig Zytoplasma und verklumpten Chromatin. Verschmieren Zellen werden auf Blutausstrichevaluation häufig gesehen; sie können eine indolenter natürlich, wenn sie in großen Mengen zu bezeichnen. Größere Zellen, typischerweise Prolymphozyten, kann auch auf Abstrich zu sehen ist, aber sie sind in der Regel weniger als 10% des gesamten Lymphozytenpool. Diagnostische Kriterien für CLL definiert durch das National Cancer Institute und dem Internationalen Workshop über Chronische lymphatische Leukämie sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Diagnostische Kriterien für CLL nach dem National Cancer Institute (NCI) und International Workshop on CLL (IWCLL)

Eine positive Coombs-Test wird an einem gewissen Punkt während des Krankheitsverlaufs in nicht weniger als 30% der Patienten beobachtet, obwohl es selten ist (lt; 5%) während der frühen Stadien. Autoimmunphänomene sind relativ häufig, mit hämolytischer Anämie (Lebenszeitrisiko, etwa 10% bis 20%) und Thrombozytopenie (Lebenszeitrisiko, etwa 5% bis 10%) am häufigsten auftritt. Autoimmun- Neutropenie und anderen Autoimmun Folgen sind selten, aber häufiger als in der allgemeinen Bevölkerung.

Knochenmark

Das Knochenmark ist in der Regel hyperzellulär und reifen Lymphozyten repräsentieren mindestens 30% des Mark Zellularität. Lymphatische Infiltration auf der Biopsie kann interstitielle, knotige, gemischte interstitielle und knotige oder diffus sein. Das diffuse Muster (Cervixverstreichung Mark Architektur durch eine dichte Masse von CLL-Zellen) wurde traditionell mit einer schlechten Prognose verbunden, aber das ist jetzt weniger wichtig, mit modernen Therapien. Angesichts der Verfügbarkeit von malignen Zellen im peripheren Blut für die durchflusszytometrische Immunphänotypisierung, Auswerteroutine Knochenmark bei der Präsentation nicht mehr erforderlich ist für die Diagnose. Die Autoren Knochenmark-Tests empfehlen die Ätiologie von Zytopenien, vor Beginn der Therapie gegen Leukämie zu bewerten.

Weitere Laborbefunde

Tests wie Lactat-Dehydrogenase (LDH), indirektes Bilirubin, Haptoglobin und Retikulozyten sind eine Hilfe bei der Diagnose von Autoimmun hämolytische Anämie, die in CLL üblich ist. Progressive Hypogammaglobulinämie ist in mehr als 50% der Patienten, polyklonalen Gammopathie gelegentlich gesehen werden kann gesehen, und ein monoklonaler Paraprotein ist in 5% bis 10% der Patienten. Auch bei Patienten mit normalen oder erhöhten IgG-Spiegel, die eine beeinträchtigte Repertoire von Antikörpern kann noch von intravenösem Immunglobulin-Ersatztherapie profitieren. Erhöhte Konzentrationen von Beta-2-Mikroglobulin sind ein schlechter prognostischer Marker.

Immunphänotypisierung

Immunphänotypisierung mittels Durchflusszytometrie hat die am weitesten verbreitete Methode zur Diagnose von CLL werden, und da diese Ursprungszellen B-Zellen sind, drücken sie häufig CD19 und CD20. Das Expressionsniveau der CD20 ist niedrig im Vergleich mit der normalen B-Zellen. Allerdings CLL ist charakteristisch positiv für CD5. Die Expression von CD23 hilft CLL von Mantelzell-Lymphom unterscheiden. Die Expression von Oberflächenimmunglobulin ist in der Regel schwach und niedriger als in normalen B-Zellen. CD38 Expression ist ein schlechter prognostischer Marker bei CLL.

Zytogenetische und molekulare Befunde

Chromosomenanomalien

Recurrent zytogenetische (Karyotyp und häufiger auf Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH]) Anomalien wurden bei CLL und sind nützlich bei der Zuordnung von Prognose und Therapie verschreiben gefunden. Die proliferative Rate von CLL-Zellen ist gering und damit die Standard-Karyotyp ist weniger nützlich, als durch die FISH-Studien identifizierten Anomalien. Chromosomenanomalien FISH verwendet, kann in 70% bis 80% der Patienten mit CLL identifiziert werden. Die häufigsten und erhebliche Abweichungen auf FISH gefunden sind Deletion 13q14 (45% bis 55%), Deletion 11q (17% bis 20%), Trisomie 12 (10% bis 20%), und das Löschen 17p (5% bis 10%) . Einige Deletionen werden in erster Linie bei der Diagnose (oder vor der Behandlung), wie Deletion 13q14, während andere genetische Läsionen entwickeln kann nach der Therapie oder bei der Progression (klonale Evolution), wie Deletion 17p gefunden. Das Vorhandensein von mehreren genetischen Veränderungen deutet auf eine schlechte Prognose auch in Gegenwart von ansonsten günstigen genetischen Anomalien wie Deletion 13q14. Die einzige Erkenntnis des Löschens 13q14 ist mit den besten mediane Gesamtüberleben (113 Monate) verbunden sind, während die kürzeste mittlere Überlebenszeit bei Patienten mit einer Deletion 17p (32 Monate). Merkmale der Patienten Deletion 11q beherbergen können Alter jünger als 55 Jahre, diffuse und sperrigen Peripherie adenopathy, kurze Krankheit Entlastungen und eine mediane Überlebenszeit von ca. 79 Monate umfassen. Früher dachte man, dass ein Regime ein Purin-Analogon mit Cyclophosphamid Kombination kann besonders vorteilhaft für Patienten mit del11q. Die kürzlich erfolgte Einführung von kleinen Molekül-Inhibitoren spezifischer Wege zur Behandlung von Patienten mit CLL ändert sich schnell die Bedeutung der traditionellen prognostische Funktionen.

Molekulare Anomalien

Kein einzelnes Gen wurde in der Pathogenese der CLL gebracht. Jedoch haben mehrere genetische Anomalien wichtige biologische und / oder prognostische Bedeutung. Das TP53 Gen ist auf dem kurzen Arm von Chromosom 17 und ist in der Leukämie-Klons (oder noch typischer in einem Subklon) von bis zu 10% der Patienten mit CLL gelöscht. Mutationen TP53 treten in ähnlicher Anteil der CLL Fälle, in der Regel in Verbindung mit TP53 Deletion in der anderen TP53 Allel. Die 17p Deletion Beteiligung TP53 ist der bedeutendste negativer prognostischer Faktor bei CLL betrachtet. Das TP53-Protein reagiert normalerweise auf DNA-Schäden, die durch Zellzyklusarrest induzieren und DNA-Reparatur zu erleichtern. Es kann auch Apoptose in Zellen mit geschädigten DNA und auf diese Weise vermittelt die Zytotoxizität vieler Antikrebsmittel induziert. Resistenz gegen die Behandlung ist ein besonderes Merkmal der TP53 Deletions- und wurde für Mittel, einschließlich Purinanaloga beobachtet. Weitere Untersuchungen der gemeinsamen 13q Deletion hat spezifische Mikro-RNA-Genomsequenz Anomalien bei Patienten mit CLL ausgedrückt offenbart. Eine weitere Analyse legt nahe, ein Mikro-RNA Signaturprofil verbunden sein kann mit ZAP-70 Ausdruck und Mutations-Status IgVH (Immunglobulin-Schwerketten-Variable) sowie Fortschreiten der Krankheit. Obwohl die genaue Bedeutung dieses Befundes nicht mit Sicherheit, die spezifische Mikro RNA Signatur kann relevant sein, um die Pathogenese der CLL bekannt ist. Darüber hinaus ist eine Prädisposition in familial CLL können Keimbahnmutationen diese Mikro RNAs zu beeinflussen sein.

Überexpression von BCL2

Abnormalitäten des langen Arms von Chromosom 14 häufig beinhalten Region 14q32, die Website-Codierung für die Immunglobulin-Schwerketten-Gens. Jedoch Gen Translokationen, wie beispielsweise t (11; 14) (q13; q32) und t (14; 18) (q32; q21), die einander gegen Gene CCND1 und BCL2 an das Gen der schweren Kette Immunglobulin, sind nicht typisch und Berücksichtigung von alternativen Diagnosen (Mantelzell oder follikulärem Lymphom) aufzufordern. Dennoch erhöhte Expression von BCL2 mRNA und Protein in CLL typisch. Da eine Überexpression von BCL2 Apoptose hemmt, ist es möglich, daß dieses Gen an der Pathogenese von CLL beteiligt ist.

Staging und Prognose

Staging-Systeme

CLL wird weiterhin von den Rai und Binet Inszenierung Systeme inszeniert werden, die mit einer medianen Gesamtüberlebenszeit korrelieren (Tabelle 2).

TABELLE 2: Staging-Systeme für CLL

Andere prognostische Faktoren

Mehrere Marker wurden mit der Prognose assoziiert ist; jedoch nur del 17p (und möglicherweise 11q wie oben angegeben) ist prädiktiv für die therapeutische Wirksamkeit, weil sie mit relativ Resistenz gegen Purinanaloga assoziiert ist. TP53 ist ein auf Chromosom Tumorsuppressorgens 17p13 entscheidend; Dieses Gen kann durch Deletion von 17p13 oder durch eine somatische Mutation innerhalb des Gens beeinträchtigt werden. Beliebt (noch unwirtschaftliche) prognostische Marker umfassen IgVH Mutationsstatus, CD38, und ZAP-70 Ausdruck. Andere prognostische Marker, wie zB Beta-2-Mikroglobulin (gt; 3,5 mg / l), Lymphozytenverdopplungszeit (lt; 12 Monate) und diffuse vs knotige oder interstitielle Markbefall, sind weit weniger teuer. Die Autoren finden Lymphozytenverdopplungszeit einer der besten Prädiktoren der Zeit bis zur ersten zytotoxischen Therapie. Transformation in ein anderes lymphatischen Malignität ist ein schlechter prognostisches Zeichen und ist oft ein Terminal Ereignis.

Somatische Hypermutation IgVH ist ein normaler Prozess B-Zellphysiologie in und für die vielfältigen Immunglobulin-Pool verantwortlich. CLL-Zellen, die diesen normalen Prozess haben eine bessere Prognose als CLL-Zellen behalten, die diese Fähigkeit fehlt. Einige Studien legen nahe, dass für Patienten mit einer nicht-mutierten IgVH, Die mediane Überlebenszeit ist 5 bis 10 Jahre für die mit 10 bis 20 Jahren im Vergleich die somatische Hypermutation von behalten IgVH. Diese Ergebnisse können jedoch die Lebensdauer dieser Patienten überschätzen, weil sie auf retrospektive Analyse basieren und voreingenommen gegenüber Patienten, die bereits seit einiger Länge der Zeit überlebt.

ZAP-70 kodiert für ein Protein-Tyrosin-Kinase normalerweise durch T-Zellen exprimiert wird und in der intrazellulären Signalgebung beteiligt sind. CD38 ist ein Glykoprotein, auf Zelloberflächen gefunden und ist nachweisbar durch Durchflusszytometrie. Beide ZAP-70 und CD38 sind mit nicht-mutierten korreliert IgVH (Ca. 70% für beide), und dadurch deren Expression ist ein schlechtes prognostisches Zeichen.

Lymphocyte Verdopplungszeit von weniger als 12 Monaten ist mit einer schlechteren Prognose verbunden, und einige glauben, dass diese kostengünstige Auswertung ein zuverlässiger Prädiktor sein kann, als viele der teureren Tests oben aufgeführt sind. Da klonalen Evolution in CLL üblich ist, und vor der Therapie wählt oft für p53-defizienten Klone, empfehlen wir vor einer neuen Therapie Patienten zu initiieren sollte FISH-Tests wiederholt haben.

Wie oben angegeben, jedoch verändert sich die kürzliche Einführung niedermolekularer Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) und Phosphoinositid-3-kinase (PI3K) als Behandlung für Patienten mit CLL schnell die Bedeutung der traditionellen prognostischer Merkmale.

Behandlung

Behandlungsempfehlungen

Vor den 1990er Jahren alkylierenden chemotherapeutischen Mitteln waren die Qualität der Versorgung für die symptomatische CLL. Diese Mittel wurden durch die Purin-Analoga, die in den 1990er Jahren verdrängte; anschließend Kombination Chemoimmunotherapie wurde in den 2000er Jahren eingeführt, die für junge, fit Patienten mit CLL populär geworden ist. Allerdings gibt es keine einheitliche Front-Line-Therapie für symptomatische oder im fortgeschrittenen Stadium CLL. Die Wahl der Therapie hängt von Ziele der Therapie für den Patienten, die erwarteten Toxizitäten des Behandlungsregimes und die Biologie der CLL-Klon (Streichung 17p13 positiv oder negativ). Trotz der Fülle von neuen Wirkstoffen für CLL, besteht weiterhin ein Mangel an Kopf-an-Kopf-Studien zu sein, und diejenigen, die getan gewesen vergleichen moderne Therapie mit Chlorambucil-basierten Regimen. Für Patienten können aggressive moderne Kombination Chemo-Immuntherapie zu tolerieren, ist es eine höhere vollständige Ansprechrate, einschließlich molekularer Entlastungen, die zuvor nicht mit älteren Behandlungsstrategien beobachtet wurden.

Asymptomatisch und Frühphasen-Krankheit

Trotz der hohen Frequenz von vollständigen Antworten mit modernen CLL-Therapie erreicht, hat es noch nie, dass die Behandlung von Frühstadium oder asymptomatische CLL Gesamtüberleben verbessert gezeigt. In der Tat, schlägt eine neue Studie von der Mayo Clinic, dass die Therapie aufzuschieben bei längerem Überleben führen kann. Obwohl einige, die lokalisierte SLL befürwortet haben mit den beteiligten Feld Strahlentherapie behandelt werden, glauben die Autoren, dass eine solche Therapie der Regel nicht ein günstiges Risiko / Rendite-Vorteil hat. Patienten mit CLL oder SLL, die eine Behandlung benötigen, sollten eine systemische Therapie erhalten im wesentlichen allen Fällen. Frühphasen-CLL, auch bei Patienten mit hohem Risiko Merkmale sollten überwacht werden, bis es eine Indikation für eine Behandlung ist.

Alkylator- und Purin-Analogon-basierten Regimen

Single-Agent-Chlorambucil und, weniger häufig, Cyclophosphamid sind immer noch häufig verwendete Therapien bei Patienten mit CLL, die nicht aggressiv Chemoimmunotherapie tolerieren kann. Diese Mittel können die Symptome verbessern, aber selten führen Antworten zu vervollständigen und nicht mit einer Verbesserung des Überlebens in Verbindung gebracht worden. Eichhorst et al veröffentlicht die Ergebnisse einer Phase-III-Deutsche CLL-Studiengruppe (DCLLSG) Studie, die mit zuvor unbehandeltem symptomatischen CLL, mittleres Alter von 70 und Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status von 2 oder mehr 193 älteren Patienten, die randomisiert wurden Single-Agent Fludarabin oder Chlorambucil erhalten. Trotz der Tatsache, dass Fludarabin zugewiesen Patienten höhere Antwortfrequenzen hatte und eine höhere vollständige Ansprechrate, Grad 3/4 Toxizitäten mit Fludarabin hoch waren (Myelosuppression) und, wenn überhaupt, begünstigt das Gesamtüberleben der Chlorambucil-Arm (mediane Überlebenszeit, 46 Monate für Fludarabin und 64 Monate für Chlorambucil). Mehrere Studien dringend empfohlen, dass Fludarabin oder Fludarabin-Kombinationen Patienten als 65 bis 70 Jahre alt sind nicht profitieren.

Chlorambucil kann in mehreren Zeitplänen vorgeschrieben werden, einschließlich täglicher Dosierung (0,1 mg / kg) und Puls intermittierenden Dosierung, die alle 3 bis 4 Wochen betragen kann (20-40 mg / m 2 oder 0,8 mg / kg). Die Dosis von Chlorambucil müssen basierend auf Myelotoxizität titriert werden. Cyclophosphamid ist eine Alternative zu Chlorambucil und wird vorgeschrieben, entweder allein oder in Kombination mit Vincristin und Prednison. Der gemeinsame Einzelwirkstoff Dosis von Cyclophosphamid 0,5 bis 1 g / m 2 alle 3 bis 4 Wochen. Kleine tägliche Dosen von Cyclophosphamid sollte wegen der langfristige Risiko von Plattenepithel-Blasenkrebs vermieden werden. Die Zugabe von Prednison entweder Chlorambucil oder Fludarabin nicht verbessert die Häufigkeit der Antwort, aber das Risiko von opportunistischen Infektionen nicht erhöht.

Bendamustin ist ein Alkylierungsmittel (nitrogen mustard Derivat) mit einem Benzimidazolring (Purin-Analogon), die nur teilweise Querwiderstand (in vitro) mit anderen Alkylierungsmitteln zeigt. Knauf et al die Ergebnisse einer Phase-III-randomisierten Studie von Bendamustin im Vergleich zu Chlorambucil als First-Line-Therapie bei symptomatischen CLL-Patienten. Die Gesamtansprechrate (ORR), vollständiges Ansprechen (CR) Rate und das progressionsfreie Überleben für Bendamustin vs Chlorambucil waren 68% vs 31% (P lt; .01), 31% gegenüber 2% und 21,6 Monate vs 8,3 Monate (P lt; .01), Respectively. Fischer et al über die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Bendamustin und Rituximab bei 117 CLL-Patienten. Nach einem medianen Follow-up von 27 Monaten, die ORR, CR-Rate, und das ereignisfreie Überleben waren 88%, 23% und 33 Monaten. Die DCLLSG CLL10 Studie hat Einschreibung von körperlich fit Patienten randomisiert vor kurzem abgeschlossen, die Kombination von Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) oder Bendamustin und Rituximab (BR) zu empfangen. In einer abstrakten von Eichhorst et al, hatte FCR mehr Wirksamkeit in Bezug auf höhere CR-Rate und längere progressionsfreie und das ereignisfreie Überleben als BR. Aber es wurde auch festgestellt, dass der FCR mit einer höheren Rate von schweren unerwünschten Ereignissen verbunden war, einschließlich Neutropenie und Infektionen und Autoren stellten fest, dass es zu diesem frühen Zeitpunkt in der Analyse keine Empfehlung eines Regimes gegenüber den anderen war. Bendamustin ist für die Behandlung von nicht vorbehandelten und Patienten mit rezidivierender CLL-FDA zugelassen.

TABELLE 3: Antwortkriterien in CLL nach dem IWCLL

Chemoimmunotherapie

Rituximab war vielleicht eine der wichtigsten Erweiterungen der modernen Therapie. Als einziges Mittel, hat es bescheidene Aktivität in Bezug auf die Antwort, aber wenn es um andere Behandlungen hinzugefügt wird, verbessert es die Qualität und Häufigkeit der Antworten und, was am wichtigsten ist, verbessert das Überleben. Der Krebs und Leukämie-Gruppe B (CALGB) 9712 studierte sequentielle vs die Kombination von Rituximab und Fludarabin bei 104 Patienten mit nicht vorbehandeltem CLL. Mit einem medianen Follow-up von 117 Monaten die ORR, CR-Rate, das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben waren 84%, 28%, 42 Monaten und 85 Monaten. Die Ermittler am MD Anderson ausgewertet FCR in einer Phase-II-Studie von 300 zuvor unbehandelten Patienten. Mit einem medianen Follow-up von 6 Jahren, die ORR, CR-Rate, und das progressionsfreie Überleben waren 95%, 72%, und 80 Monaten. Diese Studien führten zu der DCLLSG CLL8-Studie, die bis zu sechs Zyklen von 408 zuvor unbehandelten Patienten randomisiert entweder Kombination Fludarabin und Cyclophosphamid (FC) oder FCR. Die 3-Jahres progressionsfreie Überleben lag bei 65% gegenüber 45% (P lt; .01) Und das Gesamtüberleben betrug 87% gegenüber 83% (P = .01) In der FCR Arm und FC Arm verbunden. Unerwünschte Ereignisse waren höher in der FCR Arm und bestand hauptsächlich aus Neutropenie. Lamanna et al veröffentlichten die Ergebnisse einer sequentiellen FCR-Schema, das eine CR in 61% hergestellt. Verwendung eines hochempfindlichen klonotypischen Polymerase-Kettenreaktion-Assay, berichteten die Autoren, dass 90% der Patienten mit einem Molekular CR blieb in einem morphologisch CR nach 5 Jahren zu erreichen. Andere Kombinationen, einschließlich Pentostatin, Cyclophosphamid und Rituximab (PCR) und Cladribin, Cyclophosphamid und Rituximab (CCR), kann einige Vorteile gegenüber FCR bieten, mit PCR vielleicht ist besser verträglich und CCR möglicherweise längere Reaktionsdauern zu erzeugen.

Obinutuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper bioengineered an CD20, die eine höhere Bindungsaffinität aufweist und führt zu einer erhöhten antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität und Komplement-abhängige Zytotoxizität. Die FDA erteilt Zulassung von Obinutuzumab im Jahr 2013 für die Behandlung von Patienten mit vorbestehenden Komorbiditäten in Kombination mit Chlorambucil. Die CLL11 (BO21004) ist eine Phase-III-Studie, die die Kombination von Obinutuzumab und Chlorambucil mit der Kombination von Chlorambucil und Rituximab und Chlorambucil allein bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL, und bereits bestehende Komorbiditäten verglichen. Die Gesamt-Ansprechrate Frequenz, vollständige Antwortfrequenz, und die mediane progressionsfreie Überleben mit der Kombination von Obinutuzumab und Chlorambucil war höher als die der Kombination von Chlorambucil und Rituximab: 75,5% vs. 65,9%, 22,2% vs 8,3%, und 23 Monate gegen 15,7 Monate, respectively. Es gab mehr Grad 3-5 Nebenwirkungen für die Kombination von Obinutuzumab und Chlorambucil, die meist von Infusionsreaktionen bestand (21%) und Neutropenie (34%). Die FDA-zugelassene Dosierung von Obinutuzumab beträgt 100 mg IV am Tag 1, dann 900 mg am Tag 2 und 1000 mg an den Tagen 8 und 15 für den Zyklus ein. Für die Folgezyklen wird Obinutuzumab am Tag 1 bei 1000 mg IV auf einen Zeitplan 4 Wochen gegeben. Das Chlorambucil wird bei 0,5 mg / kg PO an den Tagen 1 und 15 jedes 4-Wochen-Zyklus gegeben.

Ofatumumab ist ein vollständig humanisierter Antikörper-Targeting CD20, die ursprünglich für CLL zugelassen wurde in fludarabine- und Alemtuzumab-refraktären Patienten. Vor kurzem zeigte eine prospektive randomisierte Studie die Überlegenheit von Ofatumumab über Chlorambucil als Erstbehandlung von Patienten mit CLL, die für diese Indikation der FDA-Zulassung geführt.

Alemtuzumab ist ein rekombinanter, humanisierter monoklonaler Antikörper gegen CD52, die zur Behandlung von Voraus- und rezidivierender CLL-Patienten mit FDA-Zulassung ist. Keating et al präsentierte die Ergebnisse von Alemtuzumab in 93 Patienten mit rezidivierender CLL, die Fludarabin-resistent waren. Die ORR wurde 33%, CR wurde in nur 2% und 30% der Patienten starben innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Therapie gesehen. Hillmen et al studierte Alemtuzumab in einer randomisierten Studie von 297 Patienten in der Erstlinientherapie bei symptomatischen CLL, mit Chlorambucil als Kontrollgruppe. Die ORR, CR-Rate, und das progressionsfreie Überleben in der Alemtuzumab und Chlorambucil Arme waren 83% vs 55%, 24% vs 2% und 14,6 Monate gegenüber 11,7 Monate, respectively. Lozanski et al ihre Ergebnisse mit Alemtuzumab bei 36 Patienten mit Fludarabin-refraktären CLL und entweder Mutationen oder Deletionen von p53. Die ORR betrug 40% und die Reaktionsdauer betrug 8 Monate. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse, viele glauben, dass Alemtuzumab für Patienten mit CLL und del17p das Mittel der Wahl sein kann. Von besonderer Bedeutung ist das Risiko von Cytomegalie-Reaktivierung bei Patienten mit Alemtuzumab behandelt. Die jüngste Entwicklung von Ibrutinib (unten) scheint wahrscheinlich, Alemtuzumab als die bevorzugte Therapie für Patienten mit Deletion von p53 zu verdrängen.

immunmodulatorischer Wirkstoffe

Lenalidomid, als immunmodulatorische Mittel mit einem unbekannten Wirkmechanismus aus, hat wichtige Aktivität in CLL. Studien an der Roswell Park und MD Anderson zeigte zunächst die wichtige klinische Aktivität von Lenalidomid allein oder mit Rituximab kombiniert. Interessanterweise hat die Verwendung von Lenalidomid in CLL wurde durch eine tödliche Tumorlyse und Tumor Flare kompliziert. Dementsprechend ist die typische Anfangsdosis von 5 mg täglich und jeder Dosiszunahme muss ganz in der Nähe Follow-up zu erkennen und Tumorlyse und Tumor Flare behandeln.

Neue Mittel untersucht

Obwohl der Stand der Abschnitt das Paradigma der CLL-Therapie für den letzten 10-15 Jahren beschreibt, stellen die Autoren fest, dass die therapeutischen Ansatz zur Behandlung der CLL dramatisch verlagert. Dies aufgetreten aufgrund der Einführung neuer Klassen von Medikamenten einschließlich derjenigen, die Auswirkungen Hemmung der Signalgebung durch den B-Zell-Rezeptors und Hemmung von Bcl-2. Mehrere Agenten sind derzeit in der Entwicklung, und unten stellen wir drei der am besten untersuchten Agenten, zwei davon sind jetzt FDA-zugelassen und werden schnell die Mittel der Wahl.

BTK-Inhibitor: Ibrutinib

Bruton-Tyrosinkinase (BTK) spielt eine Rolle bei der Signaltransduktion der B-Zell-Rezeptor, die eine notwendige Treiber für CLL Pathogenese ist. Ibrutinib ist ein kleinmolekularer Inhibitor der BTK, die in CLL dramatischen Aktivitäten. In einer Studie von Byrd et al, 85 CLL / SLL Patienten wurden mit entweder 420 mg oder 840 mg einmal täglich Ibrutinib behandelt. Die Therapie wurde gut vertragen, und obwohl CR war selten (2%), die Gesamtansprechrate mit Krankheitskontrolle wurde in der überwiegenden Mehrzahl der Patienten beobachtet (gt; 70%). In Anbetracht dieser Ausgangsdaten erteilte die FDA-Zulassung beschleunigt für CLL Ibrutinib Anfang 2014 Im Durchschnitt wurden die Patienten mit CLL diagnostiziert 6,7 Jahre vor der Studie und hatte vier vorangegangenen Therapien erhalten. Die Ergebnisse zeigten eine Gesamtansprechrate von 58%. Zum Zeitpunkt der Studie lag die Dauer der Reaktion von 5,6 bis 24,2 Monate. Eine Verbesserung im Überleben oder krankheitsbedingten Symptome festgestellt worden war. Anschließend erteilte die FDA-Zulassung von Ibrutinib für Patienten mit 17p Deletion auf Basis der Ergebnisse in dieser Untergruppe aus der Studie RESONATE gesehen. Diese Studie war eine randomisierte, internationale, multizentrische Open-Label-Phase-III-Studie bei 391 Patienten mit CLL oder SLL, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten hatten. Zweiunddreißig Prozent der Patienten in der Studie hatten del 17p. Die Patienten wurden entweder 420 mg oral Ibrutinib (n = 195) einmal täglich bis zur Progression oder unannehmbare Toxizität oder intravenösen ofatumumab für bis zu 24 Wochen (n = 196, Anfangsdosis von 300 mg, gefolgt von 11 Dosen bei 2,000 mg pro Dosis verabreicht und festen Zeitplan mit lokalen Markierung). Die Ergebnisse zeigten, Ibrutinib signifikant verlängert das progressionsfreie Überleben (Median nicht vs 8,1 Monate erreicht; Hazard Ratio [HR] = 0,22, 95% CI, 0,15-0,32; P lt; .0001) Und das Gesamtüberleben (HR = 0,43; 95% CI, 0,24-0,79; P = .05) Vs intravenöse Ofatumumab in zuvor mit CLL oder SLL behandelten Patienten. Die Gesamtüberlebensergebnisse stellt eine 57% statistisch signifikante Verringerung der Gefahr des Todes bei Patienten gegen die in der Ofatumumab Arm Empfang Ibrutinib. Das progressionsfreie Überleben war der primäre Endpunkt der Studie RESONATE, mit Gesamtüberleben, ORR und Sicherheit als wichtige sekundäre Endpunkte. Die Behandlung mit Ibrutinib wurde mit einer 78% statistisch signifikante Verringerung der Gefahr des Todes oder der Progression vs Ofatumumab verbunden. ORR wurde gezeigt, in der Ofatumumab Arm vs 4,1% 42,6% im Ibrutinib Arm zu sein. Es gibt viele laufende Studien von Ibrutinib in Kombination mit Chemo-Immuntherapie sowie Untersuchungen anderer neuer Wirkstoffe, die derzeit im Gange sind.

PI3K-Inhibitor: idelalisib

Die Klasse I PI3K regulieren B-Zell-Proliferation und Überleben. Idelalisib ist ein oral zu verabreichender Hemmer einer Isoform des Enzyms, die Apoptose von CLL-Zellen fördert. Eine Phase-I von Brown et al-Studie behandelt 54 CLL-Patienten mit idelalisib mit einer daraus resultierenden ORR von 56%; es gab keine Dosis-limitierende Toxizitäten und nur leichte Nebenwirkungen wie Hautausschlag, Fieber, Müdigkeit, Durchfall und Infektionen der Atemwege. Wegen der Aktivität von idelalisib als Einzelwirkstoff und in Kombination mit anderen Mitteln, einschließlich Rituximab, einer Phase-III randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit einer Kombinationstherapie mit idelalisib und Rituximab bei Patienten mit rezidivierender CLL vor kurzem von Furman berichtet wurde et al. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,5 Monate in der Placebo-Gruppe und wurde in der idelalisib-Gruppe (Hazard Ratio für Progression oder Tod in der idelalisib Gruppe nicht erreicht, 0,15; P lt; .001). Patienten, die idelalisib im Vergleich zu denen, die Placebo Raten von Gesamt-Ansprechrate (81% vs 13% verbessert hatte; Odds Ratio, 29.92; P lt; .001) Und das Gesamtüberleben von 12 Monaten (92% vs 80%; HR für Tod 0,28; P = .02). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 40% der Patienten idelalisib und Rituximab und in 35% der Personen, die unter Placebo erhielten und Rituximab. Diese Studie führte zu der FDA-Zulassung von idelalisib und Rituximab zur Behandlung von Patienten mit CLL rezidivierender für die Rituximab allein geeignete Therapie aufgrund anderer Begleiterkrankungen in Betracht gezogen werden würde.

BCL-2-Hemmer: ABT-199

Die BCL-2-Familie von anti-apoptotischen Proteinen ist ein Ziel in verschiedenen B-Zell-Malignitäten. Eine Phase-I-Studie von ABT-199 von Seymour et al enthalten 56 Patienten mit refraktärer CLL. Die Dosis-limitierenden Nebenwirkungen waren Tumorlysesyndrom und Neutropenie und die ORR betrug 85%, mit 13% CRs.

Bedeutung einer minimalen Resterkrankung Zustand zu erreichen

Zelltherapie

Autologe Transplantation. Eine autologe Vorläuferzell-Transplantation zielt darauf ab, die Chemotherapie noch hochdosierte bei Abgabe begrenzt die zugehörige Dauer von Neutropenie durch autologe Vorläuferzellen zu retten. Obwohl autologe Transplantation in einigen Lymphomen kurative ist, wird seine Rolle in CLL weniger gut definiert. Die Europäische Knochenmark-Transplantation Chronische Leukämie-Arbeitsgruppe führten eine randomisierte Phase-III-Studie eine autologe Transplantation mit Anlage mit BEAM (BCNU, Etoposid, Cytarabin und Melphalan) nach Erst- oder Zweitlinientherapie oder Beobachtung anbietet. Die ereignisfreie Überlebenszeit wurde in der autologe Transplantation Arm für Patienten verdoppelt im Vergleich zur Beobachtungsgruppe (51,2 vs 24,4 Monate) und die 5-Jahres-ereignisfreie Überleben betrug 42% gegenüber 24% (P lt; .01). Trotz dieser beeindruckenden Verbesserung der ereignisfreie Überleben betrug die Gesamtüberlebenszeit statistisch ähnlich in den beiden Armen. Eine zweite randomisierte Studie von Sutton et al bestätigt diese Verbesserung in das ereignisfreie Überleben noch keinen Vorteil im Gesamtüberleben. Derzeit glauben die Autoren es für die autologe Transplantation keine Rolle bei der CLL ist und dass eine solche Transplantationen sollte nicht außerhalb einer klinischen Studie angeboten werden.

Die allogene Transplantation. Anders als bei der autologe Transplantation kann die allogene Transplantation dauerhafte vollständige Reaktionen produzieren nicht nur, weil es Patienten höher dosierten Chemotherapie erhalten können, sondern auch, was noch wichtiger ist, weil es eine starke Wirkung Transplantat-gegen-Leukämie verleiht. Historisch wurde die allogene Transplantation von einem myeloablativer Konditionierungsregime voraus, dass nur Patienten im Alter von 55 bis 60 Jahre ertragen konnte. Nach der Einführung der reduzierten Intensität und nonmyeloablative Konditionierung Regimen, ältere Patienten mehr repräsentativ für die CLL Bevölkerung waren in der Lage, das Transplantat zu tolerieren. In der Tat haben die meisten Gruppen jetzt myeloablativer Transplantaten für Patienten mit CLL aufgegeben, auch für jüngere, fit Patienten.

Die größte prospektive Studie eine nonmyeloablative Konditionierung unter Verwendung ist von Sorror et al, die mit transplantierten entweder einen angepassten Zusammenhang «r» oder abgestimmte nicht verwandten Spender bei Patienten, die zwischen 1997 und 2003. Die 5-Jahres-Inzidenz von behandlungsbedingte refraktär auf Chemotherapie erwiesen Sterblichkeit, das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben waren 23%, 39% und 50% betragen. Ähnliche Ergebnisse wurden von Dreger et al aus der Studie GCSG CLL3X berichtet, die eine reduzierte Intensität Anlage verwendet, verwandten Spender abgestimmt oder angepasst nicht verwandten Spender bei Hochrisiko-Patienten mit CLL zwischen 2001 und 2007. Die 4-Jahres-Behandlung Mortalität , ereignisfreies Überleben und Gesamtüberleben waren 23%, 42% und 65% betragen. Diese Ergebnisse unterstützen die Nützlichkeit von reduzierter Intensität Transplantationen zur Behandlung von CLL, sondern auch die Risiken dieser Therapie zu markieren, damit eine sorgfältige Auswahl der Patienten erforderlich ist.

Chimäre Antigen-Rezeptor (CAR) T-Zellen. Gezielte Zelltherapie ist in den Kinderschuhen, und Patientenfallberichte CARs verwendet haben enorme Aufregung erzeugt. Genetische Veränderungen von T-Zellen zu identifizieren und B-Zellen bilden die Grundlage dieser therapeutischen Modalitäten zu töten. Porter et al berichteten über die ersten erfolgreichen Fälle, in denen drei Patienten mit CLL eine Konditionierung von Bendamustin oder Pentostatin plus Cyclophosphamid durch die Infusion von CAR-modifizierten T-Zellen gefolgt gegeben wurden. Sie beschrieben die Immunreaktion, bezeichnet nun als Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, bestehend aus Fieber, Schüttelfrost, Durchfall und sogar Tumorlyse. Zwei Patienten erreichten eine CR und man hatte eine Teilantwort. Bis heute gibt es zu wenig Erfahrung und zu wenig Follow-up-Daten, die die Dauer der Remission und die Gesamtüberlebenszeit Ergebnisse mit dieser teuren Technologie erreicht zu entziffern. Zudem ist die Entwicklung der erfindungsgemässen niedermolekularen Inhibitoren wahrscheinlich deutlich die Nützlichkeit von CAR Therapie und allogene Transplantation von Patienten mit CLL reduzieren.

Hypersplenismus

Historisch gesehen, wie CLL fortgeschritten und wurde mehr therapierefraktär entwickelten einige Patienten cytopenias zu ausgesprochen Splenomegalie im Zusammenhang, die mit einer Verschlechterung cytopenias zugeordnet werden können. Die beiden Methoden für die Symptome aufgrund hypersplenism sind Bestrahlung der Milz und chirurgische Splenektomie verbessern. Splenektomie ist die mehr endgültige Wahl; Bestrahlung ist eine abwartende Option bei Patienten, die nicht chirurgische Kandidaten. Die Mortalität im Zusammenhang mit Splenektomie verbunden ist, ist variabel und abhängig von der Erfahrung des Chirurgen. Deshalb, wenn nötig, empfehlen wir, dass Splenektomie in erfahrenen Zentren durchgeführt werden sollte. Die Impfung gegen Pneumokokken, Haemophilus influenzae Typ B, Meningokokken und sollte vor der Operation verabreicht werden, aber es ist anerkannt werden muss, dass Patienten mit CLL eine verringerte Reaktion auf solche Impfstoffe. Trotz der Vorteile, die zuvor mit Splenektomie gesehen ist zu beachten, dass mit moderneren und wirksame Therapien, die Rolle der Milz-gerichteter Therapie stark reduziert wurde.

Komplikationen bei der CLL

Infektionen

Wie bei allen malignen hämatologischen Erkrankungen, ist CLL mit einem geschwächten Immunsystem und einer erhöhten Inzidenz von Infektionen in Verbindung gebracht. Die infektiösen Komplikationen kann entweder der Grunderkrankung oder die damit verbundene Therapie fällig. Patienten haben eine quantitative und qualitative Kompromiss in Immunglobulins, die durch die Verabreichung von Immunglobulintherapie verbessert werden kann; typischerweise 400 bis 500 mg / kg alle 3 oder 4 Wochen verabreicht. Trotz dieser vorteilhaften Behandlung, bis zu 50% der Patienten als Ergebnis der Infektion zu sterben projiziert werden, die in Patienten mit CLL Infektion die häufigste Todesursache macht.

Autoimmun- cytopenias

Autoimmunhämolytischer Anämie wird berichtet, in 5% bis 10% der Patienten mit CLL auftreten. Wenn ein Low-Level-Hämolyse enthalten waren, glauben die Autoren der Anteil noch höher sein würde. Die Diagnose ist in der Regel offensichtlich durch eine plötzliche Verschlechterung der Anämie und einer erhöhten indirekten Bilirubin, LDH Ebene und Retikulozyten. Allerdings könnte sein sehr subtil negativ sein die direkte Coombs-Test in der überwiegenden Mehrzahl der Patienten oder Ergebnisse können; in dieser Einstellung ein Haptoglobin Testergebnis, das von niedrig zu fehlt, ist der empfindlichste klinischen Test. Patienten mit einem plötzlichen Rückgang der Hämoglobin-Spiegel und einer nahezu abwesend Retikulozyten kann Erythroblastopenie haben. Obwohl die meisten Fälle von Autoimmunhämolyse mit Kortikosteroiden zu verbessern und / oder Rituximab, Erythroblastopenie erfordert in der Regel Therapie mit Ciclosporin (3 bis 6 mg / kg / d).

Transformation und sekundäre maligne Erkrankungen

Die häufigsten bei Patienten angetroffen hämatologischen Malignomen, die Therapie für CLL empfangen haben, gehören Erkrankungen wie Evolution zu einem großen Zelllymphom, Prolymphozytenleukämie (PLL), oder Hodgkin-Lymphom umgewandelt. Sekundäre maligne Erkrankungen umfassen myelodysplastischen Syndrom und akute myeloische Leukämie. Es gibt einige Hinweise, dass Patienten auch ein höheres Risiko der Entwicklung von sekundären soliden bösartigen Tumoren haben können, vielleicht auf die Immundysfunktion inhärenten in CLL Zusammenhang stehen.

Großzelligen Lymphomen. Maurice Richter eingangs beschriebenen Transformation zu großen Zell-Lymphom im Jahr 1928. Typischerweise ist dies diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) und, selten, Hodgkin und sogar T-Zell-Lymphome. Obwohl es nicht immer unter dem Oberbegriff der enthaltenen «Richter-Transformation» stellt PLL ein biologisch ähnliches Ereignis und sollte als betrachtet werden «verwandelt Krankheit.» Transformation Die Inzidenz von Richters etwa 0,5% bis 1% der Patienten pro Jahr, und Symptome zeigen Fieber und andere B-Symptome und beschleunigte Erweiterung von adenopathy. Labor Zeichen umfassen einen starken Anstieg der Serum-LDH-Spiegel, Hyperkalzämie und die Entdeckung eines monoklonalen Proteins. Die Positronen-Emissions-Tomographie kann sehr hilfreich sein bei der Diagnose von Richter Transformation, aber Biopsie eines vergrößerten hypermetabolen Lymphknoten ist das Diagnoseverfahren. Wenn die Biopsie DLBCL beweist, Therapie mit der Kombination von Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP) sollte in Betracht gezogen werden. Patienten, die typischerweise signifikante vorherige Therapie gehabt haben reagieren nicht auf diese oder andere Therapien. Patienten, die nicht zytotoxischen Therapie oft hatten reagieren gut auf R-CHOP und kann dauerhaft Antworten haben.

PLL und Hodgkin-Lymphom. PLL wird von mehr als 55% Prolymphozyten im peripheren Blut gekennzeichnet, welche durch eine schnell vergrößert Milz begleitet wird und somit Zytopenien, die auf die Therapie refraktären beweisen. Das Hodgkin-Lymphom mit CLL assoziiert ist in der Regel aggressiver als De-novo-Hodgkin-Lymphom und ist auf traditionelle Behandlung für Hodgkin-Lymphom resistent. Die Autoren empfehlen, dass alle Patienten mit transformierten Krankheit mit R-CHOP behandelt werden, unabhängig von der histologischen Subtyp. Konsolidierung mit allogenen Transplantation sollte bei Patienten mit Transformation Hodgkin-Lymphom und bei jedem Patienten in Betracht gezogen werden, die vor der Transformation Chemotherapie für ihre CLL erhalten.

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